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01.概述

傳統意義上胃癌是指原發(fā)于胃的上皮源性惡性腫瘤。根據2022年匯總數據，胃癌是全球發(fā)病率和死亡率第五的常見(jiàn)惡性腫瘤，發(fā)病率約為97萬(wàn)/每年、死亡約為66萬(wàn)/年^[1]。人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）是胃癌常見(jiàn)的重要靶點(diǎn)，大約12%-18%的胃癌患者會(huì )出現HER2過(guò)表達或基因擴增^[2.3]。HER2陽(yáng)性晚期胃癌一線(xiàn)治療中，曲妥珠單抗是抗HER2靶向治療的基石，對于PD-L1 CPS≥1患者，也可采取PD-1單抗+曲妥珠單抗+化療的聯(lián)合方案^[4]。為了更深入地了解HER2陽(yáng)性和陰性胃癌患者之間的基因特征差異，研究人員對TROX-A1試驗中80例HER2陽(yáng)性和陰性胃癌患者的基因特征進(jìn)行了深入分析，旨在探究HER2陽(yáng)性和陰性胃癌患者可能影響腫瘤進(jìn)展和治療反應的基因特征，從而為胃癌的個(gè)性化治療提供新的思路和方法。

02.材料和方法

從參加TROX-A1試驗(UMIN000036865)的胃癌患者中收集了80份福爾馬林固定的石蠟包埋(FFPE)樣本(49份HER2+和31份HER2-)。生成了80例胃癌患者的綜合基因組圖譜。在49例HER2陽(yáng)性胃癌患者中發(fā)現了98個(gè)非同義突變，107個(gè)擴增和114個(gè)缺失。在31例HER2陰性胃癌患者中發(fā)現了74個(gè)非同義突變，31個(gè)擴增和61個(gè)缺失。研究者探索了HER2定義的亞組中的基因組景觀(guān)。HER2陽(yáng)性胃癌患者中最常見(jiàn)的體細胞突變基因是TP53(78%),APC(14%)，以及RHOA(12%)，最常見(jiàn)的CNV是ERBB2擴增(63%)，CDK12擴增(39%)，以及PGAP3擴增(39%)。在HER2陰性的患者中，TP53突變(65%)，ARID1A突變(32%)，RHOA突變(23%)，STK11缺失(29%)，AMER1缺失(19%)，以及TSC2缺失(16%)是最常見(jiàn)的基因改變。此外，分析了HER2+和HER2-胃癌患者之間的基因組差異^[5]。

TROX-A1試驗的研究流程圖

接下來(lái)比較了HER2陽(yáng)性和HER2陰性胃癌病例之間的非同義突變。HER2陽(yáng)性和HER2陰性患者之間的非同義突變數量沒(méi)有顯著(zhù)差異。然而，HER2陰性患者的ARID1A總突變數明顯高于HER2陽(yáng)性患者。

03.HER2陽(yáng)性和HER2陰性胃癌患者之間的CNVs

接下來(lái)研究者比較了HER2陽(yáng)性和HER2陰性胃癌病例中CNVs的基因改變。HER2陽(yáng)性患者的基因擴增數量明顯高于HER2陰性患者。HER2陽(yáng)性和HER2陰性患者之間的基因缺失數量沒(méi)有顯著(zhù)差異。在HER2陽(yáng)性患者中主要表現為ERBB2,CDK12，以及PGAP3擴增，并且有PTEN,AXIN1,CDKN2A,CDKN2B的缺失。在HER2陰性患者中，主要的擴增基因為ZNF217,KRAS,PIK3CA,CDK6,GNAS,FGFR2,MYCL,FLT1,KLF5等。

HER2陽(yáng)性和HER2陰性胃癌患者之間拷貝數變異的差異

04.HER2陽(yáng)性和HER2陰性胃癌患者的TMB比較

HER2陽(yáng)性患者、HER2陰性患者和HER2陰性患者的TMB中值ARID1A突變分別為14.6、16.2和17.7。HER2陽(yáng)性患者的TMB中值ARID1A突變率為16.2。在HER2陰性的胃癌患者中有較高TMB的趨勢，特別是在A(yíng)RID1A突變患者中。

HER2狀態(tài)與局部免疫環(huán)境因素的關(guān)系

05.本研究HER2/ERBB2的一致性

最后，評估了臨床醫生使用傳統方法確定的HER2狀態(tài)和ERBB2由測序方法評估擴增的一致性。HER2陽(yáng)性定義為IHC評分3分或IHC評分2分，FISH HER2/CEP17評分≥2分?？傮w而言，HER2/ERBB2符合率為73.8% (59/80)。HER2/ERBB2陽(yáng)性患者的陽(yáng)性符合率為63.3% (31/49)，而HER2/ERBB2陰性患者的陰性符合率為90.3% (28/31)。

06.總結

胃癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。有限的靶向治療選擇導致轉移性胃癌患者預后不良。當前，專(zhuān)注于基因改變的精確醫學(xué)方法已經(jīng)改善了包括胃癌在內的實(shí)體瘤患者的預后。在胃癌中，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了靶向治療，并證明對人類(lèi)表皮生長(cháng)因子受體2(HER2)陽(yáng)性的患者有效，其他標志物如MSI，和NTRK也都顯示出其在胃癌治療中的價(jià)值。突變分析表明TP53不管HER2狀態(tài)如何，都是最常突變的基因。且在A(yíng)RID1A，HER2陰性患者中突變明顯增多。在HER2陽(yáng)性胃癌中，首要關(guān)注兩種基因變異：PTEN突變和PTEN缺失。在2例患者中觀(guān)察到PTEN突變以及新型核苷酸缺失。兩者都可能導致PTEN功能缺失，PI3K/Akt通路激活。此外，在9例患者中觀(guān)察到PTEN缺失。PTEN缺失導致PTEN基因表達水平低。觀(guān)察到的PTEN突變和缺失可能是HER2陽(yáng)性胃癌曲妥珠單抗耐藥的潛在機制。

本研究發(fā)現，HER2陽(yáng)性患者的基因擴增數目顯著(zhù)高于HER2陰性患者，提示基因擴增可能與抗HER2治療的獲得性耐藥有關(guān)。HER2陽(yáng)性患者中富集的CDK12、MET和EGFR擴增。ERBB2和CDK12都位于染色體17q12，是胃癌中高度擴增的區域。與之前的幾項研究一致，本研究中，39%的HER2陽(yáng)性患者同時(shí)攜帶ERBB2和CDK12擴增。最后，我們發(fā)現，與HER2陽(yáng)性患者相比，HER2陰性患者傾向于有更高的腫瘤突變負擔，特別是在患有ARID1A突變。

根據HER2陽(yáng)性和陰性胃癌的基因組圖譜，HER2途徑中的幾個(gè)基因改變可能是曲妥珠單抗耐藥的潛在機制。相對于HER2陽(yáng)性胃癌，HER2陰性胃癌ARID1A突變可能對免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感。

參考文獻

[1] CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.

[2] Gastric Cancer. 2015;18(3):476-484. 

[3] PLoS One. 2013;8(11):e80290. 

[4]《CSCO胃癌診療指南（2024）》.

[5] Cancer Med. 2023;12(15):16649-16660

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