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血液ctDNA在實(shí)體瘤中的應用已經(jīng)十分廣泛，晚期患者的檢測及預后評估、治療指導等方面進(jìn)展迅速。然而，其在腦膠質(zhì)瘤中的應用由于收到血腦屏障（BBB）的限制而進(jìn)展緩慢，但是相關(guān)研究仍在進(jìn)行當中，其中不乏一些令人鼓舞的好消息。

腦癌，尤其是最常見(jiàn)的一種膠質(zhì)母細胞瘤，具有高度侵襲性，被稱(chēng)為最具破壞性和致命性的腫瘤之一。盡管手術(shù)和醫學(xué)取得了進(jìn)步，但大多數腦癌患者的預后仍然不佳，中位生存期很少超過(guò)16個(gè)月。血-腦屏障(BBB)是中樞神經(jīng)系統的保護性半透屏障，它的存在極大地阻礙了藥物向大腦的傳遞。

血腦屏障是中樞神經(jīng)系統和毛細血管之間高度選擇性的動(dòng)態(tài)界面。它是藥物通過(guò)血液循環(huán)系統進(jìn)入中樞神經(jīng)系統的最主要障礙。血腦屏障主要由毛細血管內皮細胞、內皮細胞間緊密連接、星形膠質(zhì)細胞和基底膜組成，其中毛細血管內皮細胞和內皮細胞間緊密連接是血腦屏障的基本結構。血腦屏障之所以能使物質(zhì)無(wú)法輕易進(jìn)入腦組織，主要是毛細血管內皮細胞所起的作用^[1]。

一、患者信息及樣本采集

基于循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)的液體活檢是臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一項新工具，但由于ctDNA水平較低，其在膠質(zhì)瘤中的應用迄今受到限制。

本研究納入了10名患有腦膠質(zhì)瘤的患者，8名4級膠質(zhì)母細胞瘤，1名3級IDH1突變型星形細胞瘤，1名2級少突膠質(zhì)細胞瘤。其腫瘤組織至少來(lái)自?xún)纱问中g(shù)，并提供了49個(gè)縱向采集的血漿樣本以供分析。

結果

在93.8%的血漿樣本中檢測到了源自膠質(zhì)瘤的ctDNA突變。在所有檢測到的突變中，有25%僅出現在血漿中。在接受替莫唑胺治療后，錯配修復(MMR)基因MSH2和MSH6的突變是最常見(jiàn)的循環(huán)基因改變，并且在腫瘤組織在手術(shù)中出現復發(fā)跡象之前，這些突變往往首先出現在血漿中。每個(gè)患者的平均cfDNA濃度與腫瘤級別相關(guān):2級為27ng/mL，3級為60ng/mL，4級膠質(zhì)瘤為116ng/mL。

結論

這項試點(diǎn)研究表明，血漿ctDNA在膠質(zhì)瘤檢測中是可行的，并且可能為組織活檢提供敏感且互補的信息。此外，通過(guò)血漿ctDNA檢測在初始組織活檢中未發(fā)現的新的MMR基因突變，可能提供關(guān)于化療耐藥性發(fā)展的早期指示。需要在大樣本隊列中進(jìn)行進(jìn)一步的臨床驗證^[2]。

二、錯配修復基因ctDNA突變

研究還發(fā)現錯配修復缺陷（MMRd）是由MMR基因的獲得性突變引起的，是神經(jīng)膠質(zhì)瘤產(chǎn)生TMZ耐藥性的另一種機制。即使是很小的MSH2/6活性減少也會(huì )導致體外TMZ敏感性顯著(zhù)降低。與MGMT甲基化不同，后者在膠質(zhì)瘤進(jìn)展過(guò)程中保持穩定，MSH2和MSH6在TMZ治療后復發(fā)的GBM中更為常見(jiàn)。比較了TMZ治療前后的血漿樣本，TMZ治療后在7名患者中觀(guān)察到MMR基因突變，包括MSH2或者M(jìn)SH6(20%),PMS26%），以及MLH1。在PBMC測序分析中沒(méi)有MMR基因突變，這表明在ctDNA中發(fā)現的這些MMR突變直接來(lái)自神經(jīng)膠質(zhì)瘤。

同時(shí)也發(fā)現在膠質(zhì)母細胞瘤中，超突變預后更差，并且對PD-1抑制劑幾乎沒(méi)有反應。高突變發(fā)生在大約2%的新診斷GBM和16.6%的進(jìn)展性患者中，并且僅發(fā)生在接受TMZ治療的患者和接受胰島素治療的MGMT甲基化患者中。

2例患者（20%）在TMZ后發(fā)生了高突變，定義為腫瘤突變負荷（TMB）大于10個(gè)突變/Mb。其余未發(fā)生超突變可能是因為他們接受了貝伐單抗而不是TMZ或是可能是由于MGMT未甲基化。

三、使用數字PCR檢測ctDNA的探索

該研究納入110名神經(jīng)膠質(zhì)瘤患，包括26名2級膠質(zhì)瘤、13名3級膠質(zhì)瘤和71名4級膠質(zhì)瘤。共有359份血漿樣本可用于ctDNA分析，平均每位患者4份樣本。使用數字PCR方法進(jìn)行檢測。

通過(guò)2.2ng/mL的中位術(shù)前cfDNA濃度將患者分為高和低cfDNA組。這兩個(gè)隊列在年齡和切除范圍上相似；然而，低cfDNA隊列有明顯更多的2級患者和IDH1突變。cfDNA濃度高的患者生存期明顯較差（OS中位數23個(gè)月對14個(gè)月）和PFS（中位數13個(gè)月vs7個(gè)月）。

同時(shí)比較了30例患者的血漿cfDNA濃度與MRI腫瘤體積變化的關(guān)系，每個(gè)患者都有3個(gè)以上的隨訪(fǎng)血漿樣本。觀(guān)察到在這些患者中的大多數（25/30）中，cfDNA的增加或減少與腫瘤體積的相應變化無(wú)關(guān)^[3]。

▲高cfDNA組和低cfDNA組生存曲線(xiàn)

在36名攜帶IDH1-R132H突變的患者中，沒(méi)有觀(guān)察到IDH1m或VAF濃度的顯著(zhù)差異。比較了IDH1m手術(shù)前血漿中的濃度和VAF與生存結果?；颊逫DH1m拷貝數/毫升和VAF被分成高和低兩組(中位數分別為0.25拷貝數/毫升和1.1%)，發(fā)現VAF或突變拷貝數/毫升與OS或PFS之間沒(méi)有關(guān)系。沒(méi)有發(fā)現術(shù)前血漿IDH1mVAF或濃度和MRI上的腫瘤體積變化的相關(guān)性。

因此，根據研究數據，血漿IDH1m濃度似乎不是監測腫瘤大小或進(jìn)展的可靠標志物。

四、結論及思考

1.該研究使用了比先前報道多2-4倍的血漿，并快速處理，避免了DNA降解以及更特異的檢測方法。在93.8%的血漿樣本中檢測到神經(jīng)膠質(zhì)瘤來(lái)源的ctDNA突變。所有檢測到的突變中有25%僅在血漿中觀(guān)察到。

2.血漿和組織突變之間的一致性不如其他癌癥類(lèi)型高并且低于報道的神經(jīng)膠質(zhì)瘤CSF和神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織之間的差異，優(yōu)于其他檢測方法，在其他檢測方法中沒(méi)有發(fā)現血漿和腫瘤之間的共同突變。

3.突變中有25%包括關(guān)鍵的神經(jīng)膠質(zhì)瘤驅動(dòng)因素，如IDH1突變，EGFR擴增，以及PTEN僅在血漿ctDNA中檢測到突變，而在組織中未檢測到。提示ctDNA可克服膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性。

4.特異性強，陽(yáng)性預測價(jià)值較高，但在任何一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的陰性ctDNA結果在排除突變的價(jià)值較弱。

5.IDH1m檢測每個(gè)血樣的總靈敏度為84%，在7名有組織EGFRvIII的患者中有5名(71%)在血漿中檢測到突變。

6.在治療和監測階段進(jìn)行液體活檢以檢測MMRd，可能有助于早期確定TMZ耐藥性并開(kāi)始改變治療方法，從而避免持續TMZ暴露引起的高突變風(fēng)險。

總結

血液ctDNA檢測為腦膠質(zhì)瘤的無(wú)創(chuàng )診斷、動(dòng)態(tài)監測和精準治療帶來(lái)了革命性的可能。雖然技術(shù)挑戰仍存，但隨著(zhù)研究的深入，未來(lái)ctDNA有望成為腦膠質(zhì)瘤管理的重要工具，幫助患者實(shí)現早診早治、個(gè)體化用藥，從而改善生存預后。

參考文獻

[1] Chem Soc Rev. 2019 Jun 4;48(11):2967-3014.

[2] Neurooncol Adv. 2024;6(1):vdae041

[3] Neurooncol Adv. 2024;6(1):vdae027.

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